Setelah sukses di Moto2, Lorenzo memutuskan naik ke kompetisi tertinggi MotoGP pada 2008 silam. Kala itu, tim yang pertama merekrutnya adalah Yamaha. Bahkan, kebersamaan antara Lorenzo dan tim yang identik dengan warna biru itu terbilang lama, yakni sembilan tahun atau hingga berakhirnya kompetisi 2016.

Bersama Yamaha, ia berada di puncak karirnya. Lorenzo tercatat 114 kali naik podium dengan rincian 47 kali juara, 44 kali posisi kedua, dan 23 kali posisi ketiga. Pencapaiannya tersebut membuat dirinya berhasil merengkuh tiga kali juara dunia, yakni pada 2010, 2012, dan terakhir, 2015.

Namun, karena menginginkan tantangan baru, Lorenzo pun memutuskan pindah ke tim Ducati Corse. Bukannya mengulang capaiannya, ia malah tampil terseok-seok. Pada musim pertama saat membela tim tersebut, ia mengakhiri kompetisi di posisi ketujuh, sementara musim berikutnya lebih buruk, yakni posisi kesembilan tangga klasemen akhir.

Kendati tampil mengecewakan, nyatanya Honda menyimpan ketertarikan pada Lorenzo. Itulah mengapa, sebelum musim 2019 dimulai, pabrikan asal Jepang tersebut merekrut Lorenzo untuk menjadi tandem Marc Marquez. Akan tetapi, pembalap yang identik dengan nomor 99 itu tak sanggup tampil maksimal dan hanya berada di bawah bayang-bayang Marquez.