Sementara karir pertamanya di kelas MotoGP pada 2009 saat menjadi pembalap pengganti di tim satelit Pramac Racing, sampai 2010.  Namun karena tidak menunjukkan hasil yang baik, dia sempat turun lagi ke Moto2.

Pasalnya saat berada di ajang balap para raja itu, Espargaro hanya mampu finis 10 besar selama 18 kali balapan. Lalu memasuki 2012 dia kembali ke MotoGP bersama tim satelit Aspar dengan motor Aprilia.

Singkat cerita pada 2014 Espargaro dikontrak pabrikan untuk pertama kalinya, yaitu Suzuki. Mulai dari situlah karirnya terus melesat, dan tidak pernah lagi balik ke tim satelit, karena setelah itu dia bergabung dengan Aprilia sejak 2017.

Pembalap dengan julukan El Capitan itu tidak pernah podium hingga menjadi sorotan, akhirnya pada MotoGP Argentina 2022 dia juara satu, dan terus mendapatkan podium di putaran selanjutnya hingga musim ini.

“Saya sangat senang ada sangat banyak pembalap di dunia di ruangan ini, yang memenangi balapan lebih banyak daripada saya,” katanya.

Di MotoGP 2024 Espargaro sudah mengantongi 51 poin dengan menduduki peringkat ke-8 klasemen sementara, dan tidak pernah masuk 5 besar selama 6 kali balapan tahun ini.

Di MotoGP 2024 Espargaro sudah mengantongi 51 poin dengan menduduki peringkat ke-8 klasemen sementara, dan tidak pernah masuk 5 besar selama 6 kali balapan tahun ini.